Química


Logo iMolsPrimera novetat de l’any i és una novetat de les grosses: iMols! iMols és una plataforma de serveis, eines i bases de dades quimio i bioinformàtiques en la que he estat treballant els darrere mesos (bé, podria dir any!). De fet, quan vaig fundar Mind the Byte ja tenia l’eina al cap i l’anava perfilant en la meva imaginació i algun esbós des de feia molt de temps.

Amb iMols, els usuaris poden (concretament, podran, ja que no totes les funcionalitats esta actives) cercar molècules, predir-ne activitats i gestionar quimio i proteoteques, entre moltes altres funcionalitats. En una primera fase, l’eina incorpora només informació provinent d’una base de dades pública però la intenció és anar-la enriquint amb més informació tnat pública (sempre que la lllicència ho permeti), com d’empreses de síntesi, així com la pròpia dels usuaris (aquesta darrera però estarà només disponible per als usuaris que l’hagin afegit).

De moment hem publicat una versió “alpha” gratuïta i de prova ja que som conscients que les funcionalitats de la plataforma són encara un xic limitades i, tot i que hem vetllat per l’estabilitat del sistema i la integritat de les dades que hi ha, és tot just la primera versió d’una eina molt complexa per dins i volem estar segurs que tot funciona bé. D’aquí unes setmanes, quan hi afegim més funcionalitats i en garantim l’estabilitat, oferirem ja versions de pagament.

Podeu accedir a iMols des d’aquí: www.imols.com

Avui és un bon dia per la ciència del país. Avui s’inaugura el Sincrotró Alba, instal·lat a Cerdanyola del Vallès. El sincrotró per si mateix ja és notícia, és la primera instal·lació científica d’aquesta magnitut que tenim a casa. Però, a més a més, l’entramat de recerca público-privada que es crearà al voltant de la instal·lació és del tot prometedor.

Avui és un bon dia, és un pas més per apostar per la ciència, per sociabilitzar la recerca i fer-la més propera a la gent.

La setmana passada vaig estar de congrés. Vaig assistir al “27th Noordwijkerhout-Camerino-Cyprus Symposium, Trends in drug research”. Era el meu primer congrés com a post-doc i, per tant, la primera vegada que assistia a un congrés de química mèdica. El congrés en general em va agradar, vaig aprendre (com dic, era el primer congrés del tema al que anava) però em va decebre el poc intercanvi de coneixement que hi va haver.

M’explico. Fins ara, els congressos als que he anat, a gent, en fer una xerrada exposava un problema, explicava amb força detall la metodologia emprada per abordar-lo i, finalment, mosatrava uns resultats i conclusions. En el congrés de la setmana passada, en general, no va ser així. En la majoria de xerrades se’ns exposava un problema, una caixa negra el resolia i al final, se’ns mostraven uns resultats i unes conclusions. I, a més a més, sovint, sense massa detalls per qüestions de “propietat intel·lectual”.

El per què? doncs, perquè la majoria de xerrades la feien laboratoris farmacèutics. I és aquí on rau el problema. Entenc que en aquests tiups de congressos hi ha d’haver presència de la indústria, em sembla bé i tot! també puc arribar a entendre que, quan un laboratori fa una xerrada, no expliqui tots els detalls. Però, el que ja no entenc és com pot ser que en un congrés, la gran majoria de xerrades les facin laboratoris farmacèutics i que, per tant, el nivell d’intercanvi de coneixement sigui tant baix.

Això és el que m’ha falalt d’aquest congrés. Com en molts congressos, hi havia expositors de diferents laboratoris i empreses, cosa que em sembla bé ja que són patrocinadors. Però, d’aquests expositors, tots, van xerrar (això ja em sona a “si pagues per un expositor, podràs xerrar”), però, a més a més, hi havia patrocinadors dels que… tots, també van xerrar.

Tinc la sensació que, qui ha xerrat ha estat perquè ha pagat. La gran majoria de xerrades eren d’empreses i, per tant, explicàven ben poc. I, de les poques universitats que han xerrat, quasi totes han mostrat resultats de col·laboracions fetes amb els laboratoris i on molts detalls no eren explicats per “no violar la propietat intel·lectual”.

Quan pagues per anar a un congrés pots entendre que hi haurà uns patrocinadors, que algunes xerrades les faran ells,… però, a canvi, esperes aprendre, veure coneixement. Aquests dies, he après, no ho nego (com he dit, era el meu primer congrés del tema), però m’he quedat una mica amb la sensació que hem pagat un congrés per anar a una fira de mostres on, tot de comercials encorbatats (sí, la majoria homes i ben “entrajats”), ens expliquin les meravelles que fan les seves empreses, però que ens les expliquin agafant com a exemples antics projectes solucionats per caixes negres.

Crec que és hora d’explicar amb calma i una mica detalladament, amb llenguatge planer, a què em dedico, què faig al laboratori/despatx. Primer però, per posar-nos en situació, començaré parlant de la tesi i miraré d’explicar a què m’he dedicat durant els darrers cinc anys.

El mes d’octubre passat vaig acabar una tesi en química computacional. Què vol dir això? doncs que vaig fer una tesi on aplicava mètodes de la química computacional a resoldre problemes químics o bioquímics reals. Com ho feia? introduint una sèrie de molècules (un fitxer amb coordenades espaials “xyz” de la molècula a estudiar) a l’ordinador que, mitjançant uns determinats programes, obtenia l’estructura molecular de menys energia.

Bé, i què és això de l’estructura molecular de menys energia? una molècula, com tot, tendeix a estar en una forma que impliqui la menor energia possible. Com a exemple, penseu en la cera d’una espelma. Quan tenim l’espelma en forma d’espelma, la cera és sòlida però, si li administrem energia, l’excitem, passarà a una forma de més energia, líquida que, quan es refredi, tornarà a l’estat de menys energia, sòlid (tot i que haurà patit una transformació i tindrà una forma diferent a la inicial). Els programes que he emprat per fer els meus “càlculs” busquen quina estructura molecular té la mínima energia.

I què n’he fet d’aquestes estructures de mínima energia? Estudiar reaccions. Una reacció química és un procés de tres etapes. Es comença amb uns reactius per separat (l’espelma i el foc -sense que hagin entrat en contacte-) i s’acaba amb uns productes (l’espelma ja apagada amb una forma diferent a la inicial). Pel mig hi ha hagut un estat excitat anomenat estat de trancisió (l’espelma cremant). Amb l’ordinador es poden estudiar aquests tres estats d’una reacció i analitzar-la així, amb molt detall.

Els mètodes computacionals, sovint, ajuden a entendre el perquè una reacció té lloc en unes circumstàncies i no en unes altres, a analitzar les diferents vies per les que pot anar una reacció, perquè el producte d’una reacció és diferent a l’esperat,…

Durant la tesi, he aplicat aquests mètodes a entendre diferents sistemes de química orgànica i bioquímica. El protagonista ha estat un aminoàcid anomenat selenocistgeïna, aquest és un aminoàcid peculiar, poc freqüent i present en proteïnes que catal·litzen (controlen) reaccions on hi ha intercanvi d’electrons. Doncs bé, la selenocisteïna és molt similar a un altre aminoàcid anomenat cisteïna, però el primer té seleni on el segon hi té sofre. Aquest apartat de la tesi compara (analitzant totes les etapes d’una reacció catal·litzada per un enzim que conté selenocisteïna) quins avantatges té el seleni en front del sofre. Els resultats que tinc de moment mostren que el sistema amb seleni perd els electrons més fàcilment que no pas el sistema amb sofre.

A banda del tema anterior, col·laborant amb dos grups experimentals (dels que treballen amb tubs d’assaig i provetes), la tesi presenta l’estudi de tres reaccions orgàniques: la síntesi de 4-helicenoquinones, la síntesi de 5-helicenoquinones i l’ús de sals de guanidini com a catal·litzadors. En aquests tres projectes s’ha estudiat el perquè de determinats resultats experimentals, clarificant els processos intermitjos de la reacció i justificant el perquè d’algunes de les característiques dels productes.

En la propera entrega parlaré del que faig actualment a la feina.

Aquests dies estic jugant a fer dinàmiques moleculars, té el té el seu què, a més a més, em permet seguir amb més detall com evoluciona una reacció tenint en compte el seu entorn. Una cosa que m’interessa saber, entre d’altres coses, és l’evolució de la càrrega de diferents àtoms al llarg de la reacció, partint de la base que només conec la càrrega inicial i la final.

Article complet: Aproximació de la càrrega al llarg d’una reacció

Article, review1 molt interessant que fa una posada al dia dels mètodes teòrics existents per a estudiar una catàlisi enzimàtica. Està escrit pel Prof. Arieh Warshel, de la Universitat del Sud de Califòrnia, que, tot i centrar-se molt en els seus mètodes (ell s’ho pot permetre), fa un repàs de tot el que podem fer a l’hora d’estudiar com funciona un enzim.

Article complet: Article interessant: Computer simulations on enzyme catalysis: methods, progress, and insights

Imatge d'Schrodinger.comMaestro és un programa gràfic que fa d’interfície per a tot el programari de la casa Schrodinger. A mi no m’acaba de fer el pes de gestionar (enviar, controlar, mirar resultats,…) els càlculs des d’una interficie gràfica, no sé, prefereixo tenir els meus fitxers de text i controlar-m’ho jo mateix. Però admeto que per a gent menys avesada a aquesta feina (per exemple, un experimental que vulgui fer algunes proves), això pot ser mot útil.

Maestro però té quelcom que cada vegada m’agrada més: un munt d’eines i utilitats per manipular estructures, des d’una gran proteïna fins a una trista molècula d’aigua. Admeto que al principi no m’acabava de fer el pes, però cada vegada més el trobo més útil i interessant. No faig servir per res les funcions d’enviar i controlar càlculs… genero els meus fitxers i m’ho manego a mà. Però. com a builder és cada dia més potent.

Una greu pega que tenia fins no fa massa aquest programa era el tema llicències. Aquestes depenen d’un servidor de llicències cosa que et dificulta executar-lo a qualsevol lloc (el servidor de lliències que tenim a la feina, per exemple, només admet connexions internes, cosa ben normal). Entenc que els programes de càlcul estiguin tant controlats però… aquest control sobre els programes gràfics és un mal de cap.

Doncs bé, el problema s’ha acabat, com a mínim, pels que en fem un ús acadèmic. Fa cosa d’un any, Schrodinger va iniciar la Academic campaign, que consistia en una llicència gratuïta d’un any per a ús acadèmic. La solució estava bé però… passat un any… Ara, fa uns dies, un correu d’una comercial de la companyia m’anunciava que la llicència d’ús acadèmic no té caducitat, així que, tots aquells que en feu un ús acadèmic, el podeu descarregar i córrer de manera gratuïta. Per fer-ho, només cal anar a la pàgina de la “campanya”, omplir un petit formulari i descarregar-lo.

El programa està disponible Linux, Mac i Windows, tot i que crec que en aquests dos darrers sistemes la instal·lació requereix de sistemes estil Cygwin i similars. En Linux, el suport és natiu.

Avui, a la feina, hi ha hagut un seminari on un investigador de la Universitat de Santiago de Compostela ens ha explicat el que està fent. L’home dirigeix un grup d’orgànics sintètics (gent que es dedica a fer síntesi orgànica) que es dediquen a buscar inhibidors de la transcripció del DNA. Aquesta transcripció s’inicia amb la unió dels factors de transcripció a una seqüència concreta de l’inici del gen a transcriure.

La idea que ens han explicat consisteix en poder blocar selectivament aquesta unió. Per fer això han desenvolupat molècules que poden unir-se al DNA amb més força que no pas els factors de transcripció i així s’impedeix que s’expressi la proteïna la iniciació de la qual s’ha inhibit. Això pot ser útil, per exemple, en la lluita contra el càncer.

El “problema” de la recerca que ens han explicat avui és el temps. Temps? sí. El projecte l’han desenvolupat a base de tenir una idea, sintetitzar la molècula i veure com s’uneix al DNA. Així, fent repetides modificacions a la molècula en qüestió fins que han obtingut quelcom amb cara i ulls. El problema és que la mitjana de temps que han invertit en cada molècula és d’un any. Des de la idea fins l’experiment, un any. En cap moment ha mencionat els models computacionals.

Jo no dic que els models computacionals siguin la bicoca. Sovint els cal un experiment per comprovar que relament funcionin. Però, si que poden servir de guia a l’hora de fer una síntesi o predir la unió que tindrà una molècula amb una diana (el DNA en aquest cas). En comptes d’anar perdent anys fent síntesis i provant unions, amb un bon modelatge computacional previ, s’hauríen pogut estalviar una bona pila de mesos en experiments (per no parlar dels preus dels reactius).

En casos així, si fas una molització prèvia pots descartar un molècules i aïllar amb més facilitats quines característiques claus ha de tenir una molècula per obtenir una bona unió. Després s’ha de provar al laboratori, però la prova es farà amb dues, tres, o fins i tot quatre molècules… però no amb deu.

El que digui un estudi teòric no va a missa, però sí que ens ha de servir de guia per estalviar temps i diners.

Per estudiar reaccions enzimàtiques fent ús de la química computacional a nivell quàntic, sovint, ens veiem forçats a treballar amb petits models dels centres actius. Treballem amb models de, com a màxim, 150-200 àtoms, en front els milers que hi ha en una proteïna sencera. Al treballar a nivell quàntic, els requeriments de computació són més elevats com més alt sigui el nombre d’àtoms del sistema.

Fent això, passem per alt l’efecte que pot tenir l’entorn proteïc sobre el centre actiu i la reacció que s’hi realitza. Aquest efecte sol ser estèric, és a dir, espaial, i electrostàtic (càrregues positives i negatives). Quan es construeix un model ja es mira de tenir en compte aquests factors però, les limitacions que he esmentat abans són, sovint, les que manen.

Fer créixer un model per tenir més en compte els efectes estèrics implica, si es vol cert realisme, augmentar el nombre d’àtoms del sistema i, per tant, alentir o impossibilitar el càlcul. Ben diferent és el cas de l’efecte electrostàtic, ja que una possible solució pot ser fixar càrregues puntuals a l’espai.

Això és quelcom que, tot i que no sé si algú ho ha provat abans, fa dies que estic posant a prova. La idea és ben senzilla: la proteïna està feta d’aminoàcids, aquests tenen moltes funcions i, una d’elles és aportar una càrrega al sistema. Una càrrega negativa, per exemple, ens estabilitzaria un substrat positiu, i una positiva un de negatiu. Doncs bé, el que faig és, primer buscar els aminoàcids que poden tenir algun tipus de càrrega i que sigui prop del centre actiu, ubico el centre de la càrrega a l’espai i se li donen unes coordenades (xyz). Després hi sobreposo el meu model (amb l’estructura optimitzada prèviament) i faig un càlcul puntual de l’energia del sistema. Aquesta energia és molt irreal ja que sobreposo dues coses fixes que a la realitat es mouen, però, en un cicle catal·lític, tots els punts es comparen entre ells i tenim cancel·lació d’errors.

Sé que això no és cap solució ni he descobert la sopa d’all, però em permet, com a mínim en els meus sistemes, estudiar amb una mica més de realisme què passa dins els meus enzims.

Aquest dilluns i dimarts, 23 i 24 de gener, s’ha celebrat, al campus Cappont de la Universitat de Lleida, la Quarta Trobada de joves investigadors dels Països Catalans, organitzada per la Societat Catalana de Química. Han estat un parell de dies intensos (hi havia més de seixanta xerrades) però molt agradables i gens feixugues.

A banda de les presentacions fetes pels “joves investigadors” hi ha hagut tres sessions plenàries dutes a terme per investigadors de més renom. Totes les xerrades giraven entorn la química però de manera molt multidisciplinar. Hi havia xerrardes de bioquímica, química computacional, teòrica, síntesi,… molt divers i que et permet fer una idea del que es fa arreu del territori, intercanviar coneixements i descobrir tot el que engloba la paraula “química”. I, a més a més, el fet que les xerrades hagin estat dutes a terme per estudiants de doctorat, les ha fet més accessibles i això sempre anima!

En resum, dos dies a Lleida engolint coneixement i convivint amb la gent i els amics del ram. Crec que aquestes trobades són una molt bona experiència en molts sentits. Per ciència per que et permeten obrir els ulls més enllà del teu camp o temàtica de recerca i, pel costat més personal, pel fet d’estar dos dies envoltat de gent de la teva edat i que es dedica també a la recerca. D’aquí dos anys… cap a Vic!

Next Page »